Nauja: Rozlytrek navikams, turintiems NTRK genų sintezę

fonas

Europos Komisijai patvirtinus tirozino kinazės inhibitorių „Rozlytrek“ su farmacinės bendrovės „Roche“ veikliąja medžiaga entrektinibu, skirtas histologiniam kietųjų navikų gydymui neurotrofinės tirozino receptorių kinazės (NTRK) genų sintezės ir ROS1 sintezės teigiamo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) gydymui. ) vaistą dabar galima įsigyti Vokietijoje 2020 m. rugsėjo 1 d.

Taigi Rozlytrek gauna naviko-agnostinį patvirtinimą. Tai reiškia, kad gydymas nėra pagrįstas vėžio tipu, kilmės organu ar audinių savybėmis, bet yra pagrįstas specifinių naviko molekulinių genetinių pokyčių (biomarkerių) nustatymu. Išsami molekulinė genetinė diagnostika yra būtina sąlyga norint taikyti tikslinę terapiją.

Kas yra Rozlytrek ir kam jis vartojamas?

Rozlytrek (entrektinibas) yra tropomiozino receptorių kinazių (TRK) inhibitorius. Šis vaistas yra skirtas monoterapijai gerti suaugusiems žmonėms ir 12 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems kietais navikais ir įrodytu neurotrofiniu tirozino receptorių kinazės (NTRK) genų susiliejimu, jei:

  • yra lokaliai išplitusi arba metastazavusi liga arba liga, kai chirurginė rezekcija gali sukelti sunkų sergamumą, ir
  • joks NTRK inhibitorius nebuvo naudojamas
  • nėra tinkamų gydymo galimybių

Rozlytrek taip pat yra patvirtintas kaip monoterapija suaugusiems pacientams, sergantiems ROS1 teigiamu, progresavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), kurie anksčiau nebuvo gydomi ROS1 inhibitoriais.

Kaip vartoti Rozlytrek?

Rozyltrek skirtas vartoti per burną ir tiekiamas kaip 100 mg ir 200 mg kietos kapsulės.

dozavimas

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 600 mg entrektinibo kartą per parą. 12 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams rekomenduojama 300 mg / m² kūno paviršiaus ploto (BSA) entrektinibo dozė kartą per parą.

Kaip veikia Rozlytrek?

Entrektinibas yra tropomiozino receptorių tirozinkinazių TRKA, TRKB ir TRKC (kurias koduoja atitinkamai neutrofinių tirozino receptorių kinazės [NTRK] genai NTRK1, NTRK2 ir NTRK3), protonkogeninės tirozino baltymų kinazės ROS (ROS1) ir anaplastinės medžiagos inhibitorius. kinazė (ALK). Tai sutrikdo vėžinių ląstelių, turinčių NTRK sulietą geną ir išreiškiančių konstituciškai aktyvius TRK baltymus, tarpląstelines signalines kaskadas. Sulydytieji baltymai, kuriuose yra TRK, ROS1 arba ALK kinazės domenų, skatina naviko potencialą, hiperaktyvindami pasrovio signalo kelius, o tai lemia nekontroliuojamą ląstelių proliferaciją.

NTRK susiliejimai vyksta įvairiai paplitus daugybėje kietų navikų labai skirtingose ​​vietose.

Kontraindikacijos

Rozlytrek vartoti negalima, jeigu yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai kitai vaisto medžiagai.

Rozlytrek negalima vartoti pacientams, turintiems elektrolitų pusiausvyros sutrikimą ar sunkią širdies ligą, įskaitant neseniai įvykusį miokardo infarktą, stazinį širdies nepakankamumą, nestabilią krūtinės anginą ar bradiaritmiją. Jei, gydančio gydytojo nuomone, galima Rozlytrek nauda pacientui, kuriam yra kuri nors iš šių būklių, yra didesnė už galimą riziką, reikia atlikti papildomą stebėjimą ir apsvarstyti specialistų patarimus.

Rozlytrek gali pakenkti vaisiui, jei jis vartojamas nėštumo metu. Todėl vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir iki 5 savaičių po paskutinės Rozlytrek dozės vartojimo turi naudoti labai veiksmingas kontracepcijos priemones.

Šalutiniai poveikiai

„Rozlytrek“ saugumas buvo įvertintas naudojant integruotą 504 žmonių analizę iš keturių tyrimų. Šis vaistas buvo gerai toleruojamas, o dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo 1 arba 2 laipsnio ir grįžtami. Tik 4,5% ROS1 ir 3,9% NTRK sintezės teigiamų pacientų nutraukė gydymą dėl su gydymu susijusių šalutinių poveikių. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (≥20%) buvo:

  • Nuovargis
  • Vidurių užkietėjimas
  • pakitęs skonio pojūtis
  • Edema
  • Viduriavimas, pykinimas, vėmimas
  • Disestezija, kognityviniai sutrikimai
  • Dusulys, kosulys ir karščiavimas
  • mažakraujystė
  • Svorio priaugimas
  • Kreatinino kiekio padidėjimas kraujyje
  • Skausmas

Taip pat pastebėti QTc intervalo pailgėjimo atvejai.

Sąveika

CYP3A4

Entrektinibas yra silpnas CYP3A4 inhibitorius, o remiantis in vitro duomenimis, CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, kuris katalizuoja entrektinibo metabolizmą ir pagrindinio aktyvaus jo metabolito M5 susidarymą.

Atitinkamai, atsargiai reikia vartoti veikliąją medžiagą kartu su jautriais CYP3A4 substratais (pvz., Cisapridu, ciklosporinu, ergotaminu, fentaniliu, pimozidu, chinidinu, takrolimuzu, alfentaniliu ir sirolimuzu) arba CYP3A induktoriais.

Reikia vengti kartu vartoti stiprių ir vidutinio stiprumo CYP3A inhibitorių (įskaitant, bet neapsiribojant ritonavirą, sakvinavirą, ketokonazolą, itrakonazolą, vorikonazolą, posakonazolą, greipfrutus ar karčiąjį apelsiną). Jei negalima išvengti kartu vartojamų stiprių ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia koreguoti entrektinibo dozę.

P-glikoproteinas

In vitro duomenys rodo, kad entrektinibas gali slopinti P-glikoproteinus (P-gp). Tačiau kartu vartojant digoksiną (jautrų P-gp substratą), kliniškai reikšmingo poveikio nebuvo.

Reikia vengti vartoti entrektinibą kartu su CYP3A / P-gp induktoriais (įskaitant, bet neapsiribojant, karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną, rifabutiną, rifampiciną, jonažolę - Hypericum perforatum, apalutamidą, ritonavirą).

BCRP

BCRP slopinimas pastebėtas atliekant tyrimus in vitro. Klinikinė šio slopinimo reikšmė nežinoma, tačiau dėl padidėjusios absorbcijos rizikos reikia atsargiai, kai jautrūs geriamieji BCRP substratai (pvz., Metotreksatas, mitoksantronas, topotekanas ir lapatinibas) vartojami kartu su entrektinibu.

Organinių anijonų transporteris

Entrektinibas silpnai slopina organinius anijonus pernešančius polipeptidus (OATP) 1B1. Klinikinė šio slopinimo reikšmė nežinoma, tačiau dėl padidėjusios absorbcijos rizikos reikia atsargiai, kai jautrūs geriamieji OATP1B1 substratai (pvz., Atorvastatinas, pravastatinas, rosuvastatinas, repaglinidas ar bosentanas) vartojami kartu su entrektinibu.

Pregnan X receptorius

Entrektinibas taip pat gali sukelti fermentus, kuriuos reguliuoja Pregnan X receptoriai (PXR) (pvz., CYP2C šeima ir UGT). Vartojant entrektinibą kartu su CYP2C8, CYP2C9 ar CYP2C19 substratais (pvz., Repaglinidu, varfarinu, tolbutamidu ar omeprazolu), jų poveikis gali sumažėti.

Hormoniniai kontraceptikai

Gali sumažėti sisteminių hormoninių kontraceptikų veiksmingumas. Todėl moterims, vartojančioms sisteminius hormoninius kontraceptikus, patariama naudoti ir barjerinį metodą.

Tyrimo situacija

Teigiama EMA žmonėms skirtų vaistų komiteto (CHMP) nuomonė dėl Rozyltrek patvirtinimo grindžiama II fazės tyrimo STARTRK-2, I fazės tyrimų STARTRK-1 ir ALKA-372-001 rezultatais. -I / II fazės tyrimo „STARTRK-NG“ duomenys.

Rozlytrek sumažino naviko dydį daugiau nei pusei pacientų, kuriems buvo teigiami NTRK sulietos sintezės, lokaliai išplitę ar metastazavę solidiniai navikai (bendras atsako dažnis [ORR] = 63,5%; n = 74). Objektyvaus atsako dažnis buvo pastebėtas 14 navikų tipų (vidutinė atsako trukmė [DoR] = 12,9 mėn.).

ROS1 teigiamo progresavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) metu 12 stebėjimo mėnesių navikas susitraukė 73,4% pacientų (ORR; n = 94), vidutinė atsako trukmė [DoR] buvo 16,5 mėnesio. (Nuo 14,6 iki 28,6 mėn.). 161 pacientų grupėje, stebint 6 mėnesius, nustatyta 67,1% ORR, įskaitant 29% pacientų, kuriems pradinė metastazė buvo centrinėje nervų sistemoje. Objektyvaus atsako į Rozlytrek dažnis buvo nustatytas pacientams, sergantiems CNS metastazėmis, tiek NTRK, tiek ROS1 populiacijose.

Vaikams Rozlytrek sumažino navikus (ORR) visiems vaikams ir paaugliams, turintiems NTRK genų sintezę (n = 5), dviem iš jų buvo pasiekta visiška remisija. Dviems pacientams, turintiems pirminius didelio laipsnio navikus CNS, nustatytas objektyvus atsako dažnis, įskaitant vieną pacientą, kuriam buvo visiškai remisija.