Naujas galimas ALS terapinis požiūris

fonas

Amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) yra neišgydoma degeneracinė motorinės nervų sistemos liga. Priklausomai nuo sunkumo, jis sukelia spazminį paralyžių arba, didėjant raumenų silpnumui, parezę ir plegiją. Daugelis pacientų miršta praėjus vos keleriems metams po diagnozės. Dabartinė terapija apsiriboja simptomų palengvėjimu.

Mutuotas fermentas SOD1

Yra įrodymų, kad su mutacija susijęs neteisingas superoksido dismutazės 1 (SOD1) išsiskleidimas yra susijęs su ALS vystymusi. Nors nepakitęs SOD1 apsaugo ląstelę nuo deguonies radikalų, netinkamai išsiskleidus, tikėtina, atsiranda nauja toksinė funkcija (toksinis funkcijos padidėjimas). Daroma prielaida, kad triptofano liekana 32 padėtyje (W32) iš dalies yra atsakinga už tai.

Naujas terapinis požiūris

Albertos universiteto biologai ištyrė klausimą, ar triptofano likučiai ant W32 galėtų būti perspektyvus būdas taikyti naują, efektyvesnę ALS terapiją. Jie taip pat ištyrė telbivudino poveikį netinkamai sulankstyto SOD1 toksiškumui. Jie paskelbė savo rezultatus žurnale „Neurobiology of Disease“ [1]

Tikslų nustatymas

Tyrimas buvo skirtas atsakyti į klausimus, ar W32 padėtis ir ypač triptofano liekanos prisideda prie SOD1 toksiškumo ir ar W32 yra tinkamas taikinys taikant farmakologinį terapinį metodą. Tyrėjai taip pat ištyrė, ar veiklioji medžiaga telbivudinas sumažina netinkamai sulankstyto SOD1 toksiškumą.

metodologija

Tyrimas buvo atliktas naudojant zebrafikus. Embriono stadijoje gyvūnams buvo suleista laukinio žmogaus tipo SOD1 iRNR, kuri kodavo fermento ekspresiją triptofano liekana ant W32. Palyginimui, kita zebrinių žuvų grupė gavo SOD1 iRNR injekcijas su serinu, o ne triptofano liekana. Tyrimo rezultatai buvo aksonų morfologija ir žuvų elgesys plaukiant.

Veikliosios medžiagos paieška ir bandymas

Naudodamiesi kompiuterinėmis simuliacijomis, mokslininkai ieškojo vaistų kandidatų, kurie modelyje jungiasi su W32. Telbivudinas (L-timidinas) buvo pasirinktas kaip perspektyvus kandidatas atlikti efektyvumo testą, nes jis laikomas mažai toksišku, gali peržengti kraujo ir smegenų barjerą ir jau patvirtintas gydyti hepatitą B.

Rezultatai

Zebrafish su laukinio tipo SOD1 ir triptofano liekanomis W32 išsivystė aksonopatija ir parodė plaukimo sutrikimus dėl motorinių trūkumų. Kita vertus, serino likučių turinčioms žuvims pasireiškė švelnesni simptomai ir mažiau ryški aksonopatija. Telebivudinas zebraugiuose galėjo sumažinti SOD1 toksiškumą, pagerinti motorinių neuronų sveikatą ir pagerinti gyvūnų judrumą.

Išvada

Pirmosios tyrimo rezultatai rodo, kad W32 padėtis daro didelę įtaką SOD1 toksiškumui. Antroji tyrimo dalis parodė, kad telbivudinas gali sumažinti toksines SOD1 savybes ir taip pagerinti žuvų sveikatą. Šie rezultatai teikia vilties, kad pirmą kartą galėtų būti sukurta terapija prieš ALS, kuri efektyviai sulėtina ligos progresavimą ir žymiai pagerina pacientų gyvenimo kokybę [2]. Norint patvirtinti naują terapinį metodą, reikalingi tolesni tyrimai.