Bispecifinės CAR T ląstelės esant piktybinėms B ląstelių ligoms

fonas

Chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelės, nukreiptos į CD19, yra proveržis gydant atsinaujinusius, atsparius B ląstelių piktybiniams navikams. Nepaisant įspūdingų rezultatų, po gydymo CAR-19 T ląstelėmis recidyvas išlieka iššūkiu.

Tikslų nustatymas

Mokslininkai aplink Dr. Niravas Šahas iš Kaulų čiulpų transplantacijos ir ląstelių terapijos programos, Hematologijos ir onkologijos skyriaus, JAV Viskonsino medicinos koledžo medicinos docentas vedė 1 / 1b fazę, vieno centro, vienos rankos, atvirą naujų bispecifinių anti-CD20, Anti-CD19 (LV20.19) CAR T ląstelių tyrimas.

Tyrimo tikslas buvo ištirti, ar įmanoma pagaminti CAR T ląsteles visiškai uždaroje sistemoje naudojant „CliniMACS Prodigy“ įrenginį. Be to, reikėtų įvertinti pirmą kartą žmonėms skiriamų bispecifinių LV20.19-CAR-T ląstelių saugumą.

Rezultatai neseniai buvo paskelbti žurnale „Nature Medicine“ [1].

metodologija

Mokslininkai visiškai uždaroje sistemoje naudojo „CliniMACS Prodigy“ įrenginį autologines CAR T ląsteles, ekspresuojančias tandeminius receptorius prieš CD20 ir CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20.19 CAR T ląstelės), sujungtas su CD3ζ ir 4-1BB signalo domenais. Ląstelių gamyba, įskaitant lentiviruso transdukciją, įvyko per 14 dienų, todėl LV20.19-CAR-T ląstelės prieš infuziją neturėjo būti kriosaugomos.

Tyrimas buvo padalintas į dvi fazes. 1 fazės dalyje saugi LV20.19-CAR-T ląstelių dozė turėjo būti nustatyta dozės didinimo kohortoje. Dozės pratęsimo etapas, kuriame dalyvautų šeši pacientai, turėtų būti atliekamas su nustatyta doze. 1b fazės tyrimo dalyje nefrakcionuotų CAR T ląstelių saugumas turėtų būti išbandytas naudojant saugią dozę, nustatytą 1 fazės dalyje.

LV20.19-CAR-T ląstelės per dvi dienas buvo užpilamos suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia ar atsparia B ląstelių ne Hodžkino limfoma ar lėtine limfocitine leukemija. CAR-T ląstelių dozės svyravo nuo 2,5 × 10 5 iki 2,5 × 106 ląstelių 1 kg kūno svorio.

Pagrindinis rezultato parametras buvo terapijos saugumas. Antriniai rezultatai buvo atsako į gydymą dažnis ir pastebėtas toksiškumas, ypač citokinų išsiskyrimo sindromo (KRS) išsivystymas, kuris gali pasireikšti gydant CAR-T.

Rezultatai

Tikslinė LV20.19-CAR-T ląstelių dozė buvo pasiekta visiems pacientams, kurie dar nebuvo gydyti CAR. 22 pacientai gavo LV20.19-CAR-T ląsteles, kaip nurodyta protokole. Kadangi toksiškumo ribojančio toksiškumo nebuvo, išsiplėtimui buvo pasirinkta 2,5 × 106 ląstelių / kg dozė. Vienam pacientui (5 proc.) Išsivystė trečiojo – ketvirtojo laipsnio KRS. Trečiojo ir ketvirtojo laipsnio neurotoksiškumas pasireiškė trims pacientams (14%).

18 pacientų (82%) 28 dieną pasiekė bendrą atsaką, 14 pacientų (64%) - visišką ir 4 pacientus (18%) - dalinį atsaką. Bendras atsako dažnis į 2,5 × 106 ne kriozėje konservuotų ląstelių 1 kg dozę buvo 100% (pilnas atsakas 92%; dalinis atsakas 8%; n = 12). Visų pirma, CD19 antigeno nuostolių nepastebėta pacientams, turintiems recidyvų ar nesėkmingai gydant.

Išvada

Apibendrindami, autoriai nustatė, kad vietoje kriozėje nekonservuotų LV20.19-CAR-T ląstelių gamyba ir infuzija buvo įmanoma ir terapiškai saugi, taip pat parodė mažą toksiškumą ir didelį efektyvumą. Bispecifiniai CAR gali pagerinti klinikinį atsaką, susilpnindami taikinio antigeno reguliavimą, kuris sukelia recidyvą.

Tyrimas yra užregistruotas ClinicalTrials.gov numeriu NCT03019055. Ją finansavo Viskonsino medicinos koledžas ir vykdė bendradarbiaudama su Viskonsino vaikų ligoninės ir sveikatos sistemos fondu.