Trastuzumabo duokarmazinas nuo krūties vėžio

fonas

Trastuzumabas-duokarmazinas yra naujas į HER2 reaguojančių antikūnų ir vaistų konjugatas. Veiklioji medžiaga Duocarmazin yra kovalentiškai sujungta su trastuzumabu per jungiklį. Ikiklinikiniai tyrimai parodė daug žadantį priešnavikinį aktyvumą įvairiais modeliais.

Tikslų nustatymas

Mokslinė grupė, kuriai vadovavo profesorius Udai Banerji iš Vėžio tyrimų instituto Narkotikų kūrimo skyriaus ir The Royal Marsden Londone (Didžioji Britanija), pirmojo žmogaus tyrimo metu tyrė trastuzumabo duokarmazino saugumą ir aktyvumą pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais [ 1].

metodologija

Tyrimą sudarė dozės didinimo tyrimas ir vėlesnis 1 klinikinės fazės dozės išplėtimo tyrimas. Dozės didinimo grupėje dalyvavo 18 metų ir vyresni pacientai, sergantys lokaliai progresavusiais ar metastazavusiais solidiniais navikais, turinčiais skirtingą HER2 lygį trijose Belgijos akademinėse ligoninėse. Nyderlandai ir Jungtinė Karalystė, įskaitant būsenas, kurios nereaguoja į įprastą vėžio gydymą.

Dozės išplėtimo etapas buvo atliktas atskirai pacientų grupei iš 15 Belgijos, Olandijos, Ispanijos ir JK ligoninių. Šie pacientai buvo 18 metų ar vyresni ir sirgo krūties, skrandžio, urotelio ar endometriumo vėžiu su imunohistocheminiu būdu nustatomu HER2 1+ ar aukštesnio lygio ekspresija arba aukštesne ir išmatuojama liga pagal kietojo naviko atsako vertinimo kriterijus (RECIST).

Trastuzumabo duokarmazinas buvo vartojamas į veną kiekvieno trijų savaičių ciklo 1 dieną. Dozės didinimo fazėje trastuzumabo duokarmazinas buvo vartojamas nuo 0,3 mg / kg iki 2,4 mg / kg (3 + 3), kol liga progresavo arba atsirado nepriimtinas toksiškumas.

Pirminis dozės didinimo fazės rezultatas buvo saugumo įvertinimas ir rekomenduojamos dozės nustatymas antrajam tyrimo etapui (dozės išplėtimo fazė). Pirminis dozės išplėtimo fazės rezultatas buvo pacientų, pasiekusių objektyvų atsaką (visiškas ar dalinis atsakas), dalis, kurią tyrėjas įvertino naudodamas RECIST.

Rezultatai

Nuo 2014 m. Spalio 30 d. Iki 2018 m. Balandžio 2 d. 39 pacientai buvo priimti ir gydyti dozės didinimo fazėje, o 146 pacientai - dozės išplėtimo fazėje.

Dozės didinimo fazėje dozę ribojantis toksinis poveikis (mirtis nuo pneumonito) pasireiškė vartojant didžiausią dozę (2,4 mg / kg). Dar viena mirtis įvyko dozės didinimo fazėje (1,5 mg / kg kohortos) dėl ligos progresavimo. Tai lėmė bendras paciento fizinės būklės pablogėjimas.Dozės didinimo fazėje su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai - keratitas (n = 3) ir trečio – ketvirto laipsnio nuovargis (n = 2) - buvo pastebėti daugiau nei vieną kartą. Remiantis visais turimais duomenimis, 2 fazės tyrimui rekomenduojama dozė buvo 1,2 mg / kg.

Dozės išplėtimo fazėje 16 (11%) iš 146 pacientų buvo pranešta apie sunkias su gydymu susijusias nepageidaujamas reakcijas. Dažniausios reakcijos buvo su infuzija susijusios reakcijos (n = 2 [1%]) ir dusulys (n = 2 [1%]). Dažniausi su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo nuovargis (48 [33%] iš 146 pacientų), konjunktyvitas (45 [31%]) ir akių sausumas (45 [31%]). Daugumai pacientų (104 [71%] iš 146) pasireiškė bent vienas nepageidaujamas akių reiškinys, dešimt (7%) iš 146 pacientų pranešė apie 3 laipsnio įvykius.

Nė vienas pacientas nemirė nuo su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Keturi pacientai mirė nuo ligos progresavimo dėl kepenų nepakankamumo (n = 1), viršutinio virškinimo trakto kraujavimo (n = 1), neurologinės dekompensacijos (n = 1) ir inkstų nepakankamumo (n = 1).

Dozės išplėtimo fazėje 16 (33%) iš 48 vertinamų pacientų, sergančių HER2 teigiamu krūties vėžiu, objektyvią reakciją (visas dalines reakcijas) pasiekė pagal RECIST. Devyni (28%) iš 32 pacientų, kuriems nustatytas žemas HER2 lygis ir teigiamas hormonų receptorių krūties vėžys, ir šeši (40%) iš 15 pacientų, kurių HER2 lygis buvo žemas ir hormonų receptorių neigiamas krūties vėžys pasiekė objektyvų atsaką (visos dalinės reakcijos). Dalinės reakcijos taip pat buvo pastebėtos vienam (6 proc.) Iš 16 skrandžio vėžiu sergančių pacientų, keturiems (25 proc.) Iš 16 pacientų, sergančių urotelio vėžiu, ir penkiems (39 proc.) Iš 13 pacientų, sergančių endometriumo vėžiu.

Išvada

Tyrimo autoriai, remdamiesi duomenimis, daro išvadą, kad trastuzumabo ir duokarmazino derinys parodė nepaprastą klinikinį aktyvumą sunkiai prieš tai gydytų pacientų, sergančių HER2 ekspresuojančiu metastazavusiu vėžiu, įskaitant HER2 teigiamą trastuzumabo emtansinui atsparų krūties vėžį su mažu HER2 lygiu, kontroliuojamas saugumo profilis. Šiuo metu atliekami tolesni trastuzumabo duokarmazino tyrimai dėl HER2 teigiamo krūties vėžio. Rengiami tolesni krūties vėžio, kai yra mažas HER2 ir kitų HER2 ekspresuojančių vėžių, tyrimai.

Tyrimas yra užregistruotas „ClinicalTrials.gov“ numeriu NCT02277717 ir yra finansuojamas „Synthon Biopharmaceuticals“.